SCHEMA GENERALE DI INTERVENTO
Tutte le modalità di seguito elencate in realtà non sono altro che specializzazioni di uno schema generale di intervento, che è il seguente:
- Incominciamo con Metformina 500 e la aumentiamo fino ad arrivare ai 2 grammi (facendo attenzione all’eventualità di insufficienza renale);
- se la glicemia non si normalizza entro 3-4 giorni, possiamo aggiungere uno dei farmaci già indicati, ma ancora senza ricorrere all’insulina lenta;
- se ancora la glicemia è al di sopra della norma, aggiungerne ancora un altro farmaco e verificare il valore di glicemia la mattina, se ancora altro aggiungerne un altro tra quelli prima indicati e verificare di mattina se il valore della glicemia è normale;
- se ancora non lo è, allora è necessario introdurre l’insulina lenta e aumentarla ogni giorno di due unità fino a raggiungere valori normali di glicemia.
- Queste regole si basano sulla considerazione che ogni farmaco contribuisce ad abbassare in parte la glicemia finché la somma dei singoli effetti la riporti al valore-obiettivo. Vedremo in seguito che da tali semplici regole si derivano schemi di intervento farmacologico precisi e semplici da seguire.
- C’è una certa libertà di scelta in tutto ciò. L’insulina lenta, per esempio, può essere introdotta già dopo la metformina, oppure dopo aver introdotto altri farmaci; vanno bene entrambe le soluzioni ai fini del raggiungimento di valori accettabili di glicemia. A parere dell’autore però tale modalità, anche se porta anch’essa alla normalizzazione della glicemia, lasciando al medico la facoltà di scegliere il farmaco che ritiene più opportuno, non è preferibile a quelle che verranno indicate tra poco, in quanto complicherebbe solo l’esistenza del medico.
MODALITÀ DI INTERVENTO
Passiamo ora ad indicare alcune modalità schematiche per la normalizzazione della glicemia derivati dalle regole sopra esposte.
Prima modalità (Metformina + Insulina lenta)
Cominciare con la Metformina fino ad arrivare eventualmente ai 2 grammi, inseguendo i valori di glicemia come sopra spiegato, e poi ricorrere subito all’insulina lenta aumentandola progressivamente di 2 unità sempre tendendo alla normalizzazione della glicemia.
La spiegazione di questa modalità è la seguente:
inizialmente, il dosaggio progressivamente crescente di Metformina e insulina lenta va a ridurre il fenomeno dell’insulino-resistenza, aumentando ulteriormente la dose, la Metformina avrà effetto anche nella zona delle alfa fisiologiche, con lo stesso effetto dell’analogo GLP1, in modo da far abbassare la glicemia in funzione della quantità di alfa coinvolte-
Quando si usa tale modalità, anche se la mattina a digiuno il valore è 90, è necessario controllare il valore della glicemia a 3 o 4 ore dal pasto, e verificare di quanto si allontana dal valore 90; se si allontana molto, è necessario aumentare l’insulina lenta, allo scopo di evitare che il paziente si ritrovi con una glicemia normale al mattino e una glicata al di sopra della norma.
Tutto questo è spiegabile con la velocità di discesa della glicemia dopo il pasto, per cui conviene sempre riportare il valore della glicemia alla terza ora quanto più vicino ai 90.
Questa modalità ha diversi vantaggi:
- è la più semplice;
- è quella che utilizza farmaci con il minor numero di effetti collaterali;
- è quella che può essere utilizzata facilmente dai medici di base.
Il solo inconveniente è che molti pazienti rifiutano l’insulina che ai loro occhi appare come una inaccettabile dichiarazione della gravità della loro malattia. Questo fenomeno psicologico di rifiuto è ben noto ai diabetologi che in genere si riducono a prescriverla per ultima, come extrema ratio.
Seconda modalità (Metformina + Sitagliptin 100 + insulina lenta TOUJEO)
Si inizia con la Metformina fino ai 2 grammi come nella prima modalità, poi si somministra il Sitagliptin 100 e poi, in caso di valori ancora non congrui, si continua con insulina lenta TOUJEO.
La spiegazione è simile a quella già vista sopra, con la differenza che parte della ipoproduttività insulinica verrà risolta con il Sitagliptin con una modalità che ha effetti collaterali bassi, anche se a volte è possibile avere qualche episodio di pancreatite, sicuramente inferiori ai casi delle modalità in cui si fa uso dell’analogo GLP1 che è molto efficace ma ha anche effetti collaterali notevoli e non sempre tollerabili.
Terza modalità (Metformina + TRULICITY 0,75 + Insulina lenta)
Si inizia con i 2 grammi di Metformina poi si aggiunge TRULICITY 0,75 e poi insulina lenta come sopra. Si ripete, per quanto ad abundantiam, che il procedimento dev’essere progressivo, seguendo la riduzione del tasso di glicemia, che va moniroato attentamente.
Quarta modalità (Metformina + TRULICITY 1,50 + Insulina lenta . TOUJEO)
Analoga alla terza modalità, usando però, dopo un mese, il TRUCILITY da 1,50; solo se ancora non è stata raggiunta la normalità della glicemia aggiungere TOUJEO come indicato sopra aumentando di 2 unità ogni giorno fino a raggiungere la normalizzazione della glicemia.
Quinta modalità (Come dalla prima alla quarta ma con Actos 15 o 30 o 45 invece di Metformina)
Da usare se il soggetto è intollerante alla Metformina. Procedere perciò come nelle precedenti, usando però Actos 15 o 30 o 45 al posto della Metformina.
Sesta modalità (Metformina + Insulina Degludec + Liraglutide)
dare la Metformina fino a 2 grammi e poi procedere con l’associazione Insulina Degludec più Liraglutide aumentando di 2 unità ogni giorno fino ad arrivare a normalizzare la glicemia.
È questa una modalità molto efficace: usata assieme alla Metformina, si può aumentare progressivamente l’insulina lenta senza correre il rischio di ipoglicemia, cosa che obbliga molti diabetologi a fermarsi prima di aver raggiunto la normalizzazione della glicemia; invece la presenza della Metformina consente di potenziare l’effetto analogo della liraglutide dal momento che la Metformina può avere un effetto simil analogo GLP1, quando agisce sulle alfa fisiologiche, cosa questa importante che abbiamo già detto più volte ma che invece viene ignorata spesso anche dai diabetologi che per questo motivo rinunciano ai vantaggi di questa modalità.
Ai medici di base è questa la modalità che io consiglio di più perché è quella più semplice e che per prima in pochi giorni permette di normalizzare la glicemia; anche ai diabetologi potrebbe servire di più per il semplice motivo che già nella prima seduta verrà data l’indicazione di come arrivare a normalizzare la glicemia, per cui non occorre un secondo incontro che invece potrà essere dedicato ad un nuovo paziente diabetico tipo 2.
In questo modo soltanto è possibile avere il migliore risultato possibile nel ridurre il numero dei pazienti diabetici scompensati
Settima modalità (Metformina + Dapaglifozin 5 mg + insulina lenta)
Dare Metformina fino a 2 grammi e poi aggiungere Dapaglifozin 5 mg e continuare con insulina lenta come indicato prima.
Questa modalità è da usare nei soggetti con scompenso cardiaco oppure in quelli che vogliono evitare l’insulina lenta; in questi casi consiglio di andare a leggere l’ articolo sulle glifozine, in modo da approfondire l’argomento in tutti i suoi aspetti.
Ottava modalità (Metformina + Dapaglifozin 10 + insulina lenta TOUJEO
Iniziare con Metformina fino 2 grammi e poi aggiungere Dapaglifozin 10. Se i valori diventano normali ci si ferma, altrimenti sono possibili due opzioni:
- prima opzione : aggiungere insulina lenta fino a normalizzare la glicemia.
- seconda opzione: aumentare la Metformina a 3 grammi e se ancora la glicemia non è normale aggiungere il Sitagliptin 100. In questi casi è quasi sicuro che non si debba ricorrere alla insulina lenta; se invece ancora la glicemia non è normale aggiungere la insulina lenta e con poche unità si dovrebbero raggiungere valori normali
- tale modalità però non è consentita alo medico di medicina generale per la presenza di due farmaci con il piano terapeutico
- si può ovviare prescrivendo il sitagliptin su ricetta bianca e bisogna pagarlo
Nona modalità (per eccezione in caso di assunzione di cortisonici o bisogno di aumentare alimentazione)
Si adotta per eccezione nei soggetti trattati con Metformina 2 grammi più TRULICITY 1,50 e insulina lenta come TOUJEO: se il paziente avesse bisogno per alcuni giorni di mangiare di più oppure di assumere il cortisone, basta aggiungere il Sitagliptin 100 cp una volta al giorno oppure aumentare la lenta di poche unità.
Caso particolare del Diabete di tipo 2 con insulino-resistenza.
Aggiungiamo una riflessione sul diabete tipo2 quando c’è una forte insulino-resistenza.
Prima di dare la Metformina calcolare l’indice di HOMA che se è superiore a 2,5 indica insulino resistenza e quanto più alto è il valore maggiore è l’insulino resistenza.
Incominciamo a dare la Metformina e dopo aver raggiunto i 2 grammi calcolare di nuovo l’indice di HOMA per vedere se ha raggiunto il valore di 2,5.
Se ancora ciò non è successo, vuol dire che abbiamo ancora insulino-resistenza da ridurre e a tale scopo dobbiamo aggiungere l’insulina lenta e verificare se si riesce ad arrivare a 2,5.
Se invece verifichiamo un valore della glicemia ancora alto, vuol dire che c’è una ipoproduzione di insulina per cui aumentiamo la lenta fino a normalizzare la glicemia. Quasi certamente allora l’indice di HOMA scenderà ancora.
Conclusioni
A conclusione di questa carrellata di modalità il mio consiglio ai medici di base è di concentrarsi nell’uso della prima, della seconda e della sesta modalità, dato che sono quelle più semplici da utilizzare sia da parte del medico che da parte del paziente.
La sesta modalità fatta da Xultophy e metformina è quella che in soli pochi giorni consentirà al paziente non solo di normalizzare la glicemia, ma anche quella di poter sopperire a un maggiore carico di zuccheri
aumentando di qualche unità la lenta; là dove invece la liraglutide darà disturbi conviene ricorrere alla prima modalità oppure la seconda che è quella più efficace per la presenza del sitagliptin
Un ultimo consiglio già accennato poco più sopra e che è bene ribadire: verificare il valore della glicemia dopo tre ore dal pasto e se dovesse risultare molto al di sopra dei 90 aggiungere sempre qualche unità di insulina lenta in modo da portare il valore della glicata più vicino alla norma.
Come spiegare le varie modalità prima indicate alla luce della fisiopatologia del diabete tipo 2
Nei soggetti con diabete tipo 2 ci sono due difetti: l’insulinoresistenza la minore produzione di insulina da parte delle cellule BETA
per correggere il primo difetto abbiamo la metformina e l’insulina lenta
utilizzando questi due farmaci noi possiamo annullare l’insulinoresistenza e la verifica la facciamo controllando l’indice di HOMA-quando si arriva a 2,5 sappiamo che tale difetto è stato annullato
per correggere il secondo difetto abbiamo diversi farmaci da poter utilizzare
in primis la stessa metformina che coprendo le cellule alfa fisiologiche funziona da analogo GLP1
la possiamo aggiungere a quella già data oppure per avere lo stesso effetto basta aumentare l’insulina lenta
come secondo farmaco abbiamo l’analogo GLP1 che per ogni singolo prodotto va dato quello a dosaggio più alto, per cui per il Trulicity di 1,50, per l’ozempic quello da 1 mg
come terzo farmaco una glifozina al dosaggio più alto come dapaglifozin 10
se ancora non è stata raggiunta la normoglicemia, aumentare di poco la lenta fino a raggiungere i 90
questo schema è semplice da capire oltre ad essere quello meno costoso e quello ovviamente con una minore quantità di effetti collaterali, a differenza delle linee guida dell’AND che è più costosa per dover usare tutti i farmaci con piano terapeutico e quindi anche con maggiori effetti collaterali
come si vede il mio schema è basato su un ragionamento fisiopatologico ben preciso che mette al primo posto il farmaco come l’insulina lenta che provvede a bloccare l’insulino resistenza, a differenza delle linee guida ufficiali che lasciano il farmaco all’ultimo posto per cui solo alla fine si decide di bloccare l’insulino resistenza fino a quel momento non coperta e quindi ha impedito di normalizzare la glicemia
purtroppo tutto questo non è stato mai detto e quindi non è stato mai possibile utilizzare le diverse modalità da me indicate che permetteranno al medico di base di verificarle sui propri pazienti diabetici
CONFRONTO CON LINEE GUIDA DELLA SID
Lo schema generale consigliato è diverso da quello dei diabetologi, che di solito dopo la Metformina aggiungono la Semaglutide in fiale, prima da 0,25, dopo un mese da 0,50 e dopo un mese da 1 mg e spesso senza raggiungere la normalizzazione della glicemia, per non aver introdotto l’insulina lenta come consigliato nello schema appena indicato.
Tutte le modalità sopra indicate potranno essere utilizzate sin dalla prima visita illustrando al paziente tutta la modalità che verrà seguita, evitando così di farlo ogni tre mesi e facendo in modo che il risultato possa essere raggiunto dopo soli dieci giorni.
Dopo quanto detto finora conviene anche fare qualche breve commento sulle linee guida dalla Società Italiana di Diabetologia, facilmente reperibili sul sito internet di tale società e che permettono certamente di normalizzare la glicemia ma a nostro parere in tempi più lunghi, con costi molto più alti e con il rischio di maggiori effetti collaterali.
In tali linee guida il primo farmaco consigliato è la Metformina, come avviene anche nelle nostre modalità sopra esposte.
Il secondo invece è l’Analogo GLP1 che ha la funzione di coprire le cellule alfa fisiologiche per compensare la ipoproduttività di insulina delle cellule beta. In effetti, a nostro parere tale farmaco, somministrato subito dopo la Metformina, ha un effetto insulino-sensibilizzante che invece sarebbe meglio ottenere con insulina lenta, che oltre a un minore costo ha anche minori rischi di effetti collatoreali: l’Analogo GLP1 può dare inoltre pancreatite e dare anche disturbi gastrici molto più frequenti e poco sopportabili da parte dei pazienti.
Il terzo farmaco sono le Glifozine, che in realtà dovrebbero essere usate solo in caso di scompenso cardiaco ma che hanno l’effetto collaterale di portare a un iperparatiroidismo secondario associato a ipocalcemia e a ipopotassiemia.
Il quarto farmaco è un inibitore delle DPP4 come il sitagliptin 100
Solo alla fine viene consigliata l’Insulina lenta che permette di normalizzare la glicemia.
Come accennato, e come si potrebbe vedere in dettaglio, con questa lista di farmaci consigliati e con l’ordine in cui vengono consigliati, non solo si devono affrontare costi più elevati, ma aumenta pure il rischio di effetti collaterali sgraditi.
Con i farmaci che abbiamo proposto sopra tra le varie modalità di intervento, si abbassa non solo il rischio di effetti collaterali, ma anche il costo della terapia.
Diabete LADA: nel diabete LADA non c’è insulino resistenza ma solo una minore produzione di insulina per un processo autoimmune.in questi casi il farmaco da utilizzare è il sitagliptin a cui, se non sufficiente bisogna aggiungere la metformina che funge da simil analogo GLP1 e se ancora insufficiente passare all’insulina rapida
di fronte a un paziente diabetico pensare a un diabete LADA se è magro e verificarlo attraverso il calcolo dell’indice di HOMA che deve essere inferiore a 2,5
per calcolarlo moltiplicare il valore della glicemia per l’insulinemia a digiuno e dividerlo per 405
una volta stabilito che il soggetto non è insulino resistente, provvedere al dosaggio degli anticorpi anti GADA che se positivi confermano la diagnosi di diabete autoimmune
se invece gli anticorpi mancano allora è un diabete MODY, quasi sicuramente il 2 se l’iperglicemia è lieve